Rak prostaty (PC) jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym poza nowotworami skóry wśród mężczyzn i drugą co do częstości przyczyną zgonów1, stanowiąc 21% nowych przypadków i 10% zgonów związanych z rakiem w USA u mężczyzn2 oraz 7,3% na całym świecie.3 Ryzyko zachorowania na PC w ciągu całego życia wynosi aż 11,6%.2 Zaawansowany rak prostaty jest zwykle uważany za nieuleczalny, a wskaźnik 5-letniego przeżycia podczas wystąpienia przerzutów wynosi tylko 31%.
Charakterystyka problemu
Dane przytoczone przez WHO sugerują, że współczynnik umieralności związany z nowotworami prostaty jest relatywnie wysoki, także w niektórych krajach rozwiniętych. Szczególnie dużą umieralność na terenie Europy obserwuje się w obszarze centralnym, w tym w Polsce.4 Według danych publikowanych przez Krajowy Rejestr Nowotworów, schorzenie to dotyczy 15% mężczyzn w Polsce.5 W zależności od wielu parametrów, które obejmują stadium kliniczne i poziom antygenu swoistego dla prostaty (PSA), podejmowane są decyzje dotyczące metody leczenia. Gdy choroba rozprzestrzeni się poza gruczoł krokowy, często stosuje się terapię pozbawienia androgenów (ADT) poprzez chirurgiczną lub chemiczną kastrację w celu obniżenia poziomu krążącego testosteronu.6 Mimo początkowej skuteczności ADT, ostatecznie komórki nowotworowe przystosowują się do niskich stężeń androgenów we krwi i rozwijają się w kierunku raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC).
Rysunek 1. Standaryzowane wiekowo współczynniki umieralności na raka prostaty, wszystkie grupy wiekowe4
[1] WHO, Cancer today, 2020, https://gco.iarc.fr/today/home, online 21.04.2023.
[2] R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal, Statystyka raka CA Cancer J Clin 2016 , 66, 7–30.
[3] T.A. Yap, A.D. Smith, R. Ferraldeschi, B. Al-Lazikani, et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2016, 15, 699–718.
[5] U. Swami, T.R. McFarland, R. Nussenzveig, N. Agarwal, Trends in Cancer 2020, 6, 8, 702–15.
[6] R.L. Siegel, et al., CA Cancer J. Clin. 2020, 70, 7–30.
[3] H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, et al., Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN.
Cel i zakres projektu
Receptor androgenowy (AR) odgrywa ważną rolę w reprodukcji męskiej, a także pełni funkcje w wielu tkankach nierozrodczych. Jego sygnalizacja powiązana jest ze stanami patologicznymi, takimi jak rak gruczołu krokowego. We wczesnym stadium PC androgeny są niezbędne do proliferacji komórek nowotworowych, a także pełnią istotne funkcje w fazie nawrotu oraz przerzutów. ADT w połączeniu z nowymi czynnikami ukierunowanymi na oś AR jest standardowym leczeniem raka gruczołu krokowego z przerzutami. Wykazano, że serotonina (5-HT) jest silnym ujemnym regulatorem wzrostu prostaty, hamującym jej rozrost przez inhibicje AR. Hamowanie receptora serotoninowego 5-HT5AR ma działanie supresyjne na aktywność AR, jak również na proliferację PC.
Kinazy białkowe są interesującymi celami terapeutycznymi zarówno z perspektywy biologicznej, jak i opracowywania leków. Większość procesów transdukcji sygnału zależy od kaskady fosfotransferu, a silne, selektywne inhibitory kinaz mogą posiadać korzystne właściwości farmaceutyczne. Szlak 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) odgrywa istotną rolę w karcynogenezie prostaty i oporności na kastrację. PI3K to enzymy, które biorą udział w fosforylacji błonowych lipidów inozytolu i ułatwiają transdukcję sygnału, ostatecznie rekrutując kinazy AKT do błony komórkowej w celu aktywacji. Co istotne, istnieje wzajemne oddziaływanie między szlakiem PI3K/AKT a sygnalizacją AR. Hamowanie PI3K/AKT zwiększa regulację szlaku AR i odwrotnie, utrzymując w ten sposób przeżycie komórek nowotworowych. Te dwa szlaki są regulowane przez mechanizm wzajemnego sprzężenia zwrotnego, w którym hamowanie jednego dezaktywuje drugi, umożliwiając przeżycie i progresję komórek nowotworowych, co może wskazywać na potencjalne korzyści płynące z zastosowania terapii skojarzonej, opartej na sygnalizacji AR oraz PI3K/AKT.
Celem projektu jest opracowanie nowej, innowacyjnej terapii skierowanej na leczenie raka prostaty opornego na kastracje. W ramach badań otrzymana zostanie grupa chimerycznych, dualnych modulatorów, jednocześnie celujących w szlak PI3K/AKT/mTOR oraz zdolnych do zmian w sygnalizacji androgenowej, poprzez pośrednie blokowanie receptora 5-HT5A. Zaplanowano ocenę aktywności przeciwnowotworowej in vitro i in vivo oraz badanie mechanizmu działania opracowanych związków. Najbardziej aktywne ligandy zostaną przebadane pod kątem potencjalnej toksyczności. Cząsteczki będą otrzymane z zastosowaniem ekologicznych metod syntezy.
Pipeline
Koncepcja strategiczna
- Selekcja celu białkowego
- Założenia biologiczne
- Wstępne planowanie struktury związków
Faza
Drug Design
-
- Modelowanie Molekularne
- Opracowanie metody syntezy
- Wstępny dobór chemotypu ligandów oraz ocena powinowactwa do celów białkowych
- Głęboka optymalizacja strukturalna cząsteczek oraz ocena powinowactwa do celów białkowych
Badania
Przedkliniczne
-
-
-
- Wstępna ocena potencjału przeciwnowotworowego in vitro
- Badania mechanizmu działania przeciwnowotworowego
- Ocena parametrów ADMET
- Badania aktywności przeciwnowotworowej in vivo
-
-
Potencjalna
komercjalizacja
-
-
- Poszukiwanie partnera strategicznego lub odbiorcy rozwiązania
- Komercjalizacja rozwiązania
-
Badania
kliniczne
-
-
- I faza badań klinicznych
- II faza badań klinicznych
- III faza badań klinicznych
-
Zespół
dr inż. Przemysław Zaręba
Kierownik projektu NCBR LIDER, adiunkt badawczy-dydaktyczny w Katedrze Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowej na Politechnice Krakowskiej. Jego zainteresowania badawcze skupiają się na nowych metodach farmakoterapii nowotworów oraz chorób ośrodkowego układu nerwowego. Specjalizuje się w projektowaniu związków bioaktywnych z zastosowaniem metod modelowania molekularnego oraz ich syntezie. Dr inż. Przemysław Zaręba kierował projektami Proof of Concept (FNP w ramach perspektywy FENG), a także Preludium (NCN), dotyczącymi zastosowania ligandów receptora 5-HT6 w leczeniu glejaków wielopostaciowych. Pełni rolę kierownika po stronie partnera w konsorcjum z Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, w projekcie Opus 26 (NCN). W 2023 roku otrzymał Stypendium w ramach programu FNP Start. Uczestniczył jako wykonawca w dwóch projektach NCBR LIDER. W projekcie LIDER XIV pełni rolę kierownika, a także odpowiada za projektowanie i syntezę nowych cząsteczek.
dr inż. Damian Kułaga
Adiunkt badawczo-dydaktyczny w Katedrze Chemii i Technologii Organicznej Politechniki Krakowskiej. W ramach pracy naukowej prowadzi badania z zakresu chemii medycznej w obrębie nowych terapii OUN (Ośrodkowy Układ Nerwowy) oraz onkologii. Posiada szerokie doświadczenie w zakresie syntezy organicznej oraz analityki zdobyte zarówno podczas studiów jak i pracy w krakowskiej firmie biotechnologicznej – Selvita S.A. Doskonalił umiejętności z zakresu modelowania molekularnego podczas trzymiesięcznego stażu w Instytucie Farmakologii Państwowej Akademii Nauk w Krakowie. Był członkiem zespołu badawczego, jako wykonawca w ponad pięciu projektach naukowych realizowanych na Politechnice Krakowskiej. Ponadto, jest kierownikiem dwóch projektów naukowych finansowanych przez Nardowe Centrum Badań i Rozwoju (Lider XII) oraz Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej (Proof of Concept) a także był kierownikiem trzech grantów obliczeniowych w infrastrukturze PLGrid. W projekcie LIDER XIV odpowiedzialny jest za prace syntetyczne w obrębie toczącego się projektu.
mgr inż. Anna Karolina Drabczyk
Absolwentka studiów I i II stopnia na Wydziale Inżynierii i Technologii Chemicznej Politechniki Krakowskiej. Po uzyskaniu tytułu magistra rozpoczęła pracę w Katedrze Chemii i Technologii Organicznej na WIiTCh PK. Ukończyła studia podyplomowe z Farmacji Przemysłowej na Wydziale Farmaceutycznym CM UJ oraz Pedagogiczne Studium Kształcenia Nauczycieli w Centrum Pedagogiki i Psychologii Politechniki Krakowskiej. Doświadczenie w zakresie chemii medycznej i syntezy organicznej oraz technologii chemicznej zdobyła pełniąc rolę współwykonawcy w projekcie Preludium (NCN), w dwóch projektach LIDER (NCBiR) oraz trzech projektach TRL w ramach programu Inkubator Innowacyjności. Jej działalność badawcza koncentruje się na opracowywaniu nowoczesnych, ekologicznych metod syntezy związków bioaktywnych, w tym zastosowania mikrofal, ultradźwięków i mechanochemii w syntezie leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, przeciwnowotworowych oraz przeciwzapalnych.
dr n. med. i n. o zdr. Sylwia Wnorowska
Sylwia jest absolwentką Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Obecnie jest doktorantką czwartego roku w Szkole Doktorskiej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, gdzie prowadzi badania nad oceną aktywności biologicznej i identyfikacją substancji aktywnych pochodzących z dziewięćsiłu bezłodygowego (Carlina acaulis). Jako laureatka konkursu grantowego dla młodych badaczy realizowała projekt mający na celu odkrycie substancji hamujących wnikanie wirusa SARS-CoV-2 do komórek ludzkich. Wcześniej brała udział w realizacji projektu OPUS finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki, którego celem było opracowanie fotoaktywnych cząsteczek o potencjalnej aktywności przeciwnowotworowej. Jej zainteresowania naukowe obejmują farmakologię, chemię medyczną oraz poszukiwanie innowacyjnych terapii przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych. W projekcie lider XIV odpowiedzialna jest za wykonywanie badań cytotoksyczności na wybranych liniach komórkowych a także wykonywanie testów enzymatycznych.
dr n. med. Dominika Piasecka
Adiunkt na stanowisku badawczo-dydaktycznym w Zakładzie Enzymologii i Onkologii Molekularnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. W swojej działalności naukowej skupia się na biologii komórki nowotworowej, ze szczególnym uwzględnieniem roli mikrośrodowiska guza w progresji choroby oraz rozwoju oporności na terapie. Specjalizuje się w analizie molekularnych mechanizmów kancerogenezy, wykorzystując zaawansowane modele in vitro i in vivo, a także integrując dane eksperymentalne z danymi klinicznymi przy użyciu narzędzi bioinformatycznych i biostatystycznych. Kierownik dwóch projektów finansowanych przez Narodowe Centrum Nauki (Preludium, Etiuda) oraz dwóch grantów realizowanych w ramach programu „Młody Twórca Nauki” – Inicjatywa Doskonałości Uczelnia Badawcza. Swoje doświadczenie rozwijała podczas stażów krajowych (PAN, PPNT Gdynia, UMed Łódź) oraz stażu podoktorskiego w grupie Prof. Angela R. Nebredy w Instytucie Badań Biomedycznych (IRB Barcelona) w Hiszpanii. Obecnie jest stypendystką Harvard Medical School w programie Clinical Scholars Research Training, finansowanym przez Agencję Badań Medycznych. W projekcie LIDER XIV odpowiada za realizację zadań związanych z oceną potencjału przeciwnowotworowego dualnych modulatorów receptora 5-HT5A w badaniach in vitro i in vivo opornego na kastrację raka prostaty.
mgr Szymon Teresik
Absolwent Międzyuczelnianego Wydziału Biotechnologii UG i GUMed, obecnie doktorant w Zakładzie Enzymologii i Onkologii Molekularnej (Instytut Biotechnologii Medycznej i Onkologii Doświadczalnej). W ramach projektu NCN OPUS bada mechanizmy oporności na terapie endokrynne w luminalnym raku piersi. Jego zainteresowania naukowe koncentrują się wokół biologii komórki nowotworowej oraz wpływu mikrośrodowiska guza na progresję choroby. W projekcie LIDER XIV odpowiada za realizację badań przedklinicznych, w tym ocenę potencjału przeciwnowotworowego nowych cząsteczek oraz analizę ich mechanizmu działania in vitro na liniach komórkowych raka prostaty.
mgr Agata Grzybowska
Absolwentka Biotechnologii na Międzyuczelnianym Wydziale Biotechnologii Uniwersytetu Gdańskiego i Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Po ukończeniu studiów I i II stopnia, rozpoczęła pracę jako współwykonawca w projekcie NCN SONATA BIS, gdzie skupiała się na badaniu roli sygnalizacji pochodzącej z mikrośrodowiska guza w powstawaniu oporności na terapię w luminalnym raku piersi. Obecnie kontynuuje i rozszerza swoje badania podczas studiów doktoranckich w Zakładzie Enzymologii i Onkologii Molekularnej, Instytucie Biotechnologii Medycznej i Onkologii Doświadczalnej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. W projekcie LIDER XIV odpowiada za badania cytotoksyczności oraz mechanizmów działania przeciwnowotworowego badanych cząsteczek na wybranych liniach komórkowych raka prostaty.
mgr inż. Paulina Swatowska
Absolwentka studiów I i II stopnia na kierunku Biotechnologia Uniwersytetu Przyrodniczego w Lublinie, gdzie uzyskała tytuł magistra inżyniera na podstawie pracy dotyczącej polimorfizmu genu COXII w nowotworach gruczołu sutkowego u psów. Ukończyła również studia podyplomowe z Diagnostyki Molekularnej na tej samej uczelni. Od 2021 roku jest doktorantką Szkoły Doktorskiej Wydziału Nauk Medycznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, gdzie realizuje projekt badawczy poświęcony funkcjonalnym badaniom dziedzicznych mutacji prowadzących do wad twarzoczaszki u człowieka. Posiada szerokie doświadczenie w technikach biologii molekularnej, hodowli komórkowej oraz badaniach in vivo, ze szczególnym uwzględnieniem mikroiniekcji i pracy z modelem zwierzęcym Danio rerio (danio pręgowanym). W projekcie LIDER XIV odpowiedzialna jest za realizację badań z wykorzystaniem modelu Danio rerio, obejmujących ocenę toksyczności opracowanych związków in vivo.
Osiągnięcia
Złoty medal na wystawie wynalazków IWIS 2025 za wynalazek „OncoSeris: innowacyjna strategia terapii nowotworów ukierunkowana na modulację szlaków serotoninowych”, Warszawa 7-9.11.2025.
Złoty medal na wystawie wynalazków IPITEX 2026 w Bangkoku za wynalazek „OncoSeris: an innovative cancer therapy strategy targeting serotonin signaling pathways”, Bangkok, 5-9.01.2026.
Nagroda Naukowiec przyszłości 2024, w ramach Formum Inteligentneg rozwoju, przyznana na Forum Inteligentnego rozwoju 9-10 czerwca 2025 w Uniejowie.
Media
22.02.2024 – biotechnologia.pl
Naukowcy zamierzają zablokować pewien receptor w komórkach raka prostaty, odpowiedzialny za jego wzrost. Takie receptory w okolicach guza, oznaczone jako 5-HT5AR, zwiększają ilość serotoniny – neuroprzekaźnika zwanego hormonem szczęścia.
30.11.2023 – radiokrakow.pl
Rak prostaty należy do najliczniej rozpoznawanych nowotworów w Europie. W lego leczeniu, mimo początkowej skuteczności najczęściej stosowanej terapii pozbawienia androgenów, ostatecznie komórki nowotworowe często przystosowują się do jego niskich stężeń i rozwijają się w kierunku raka opornego na kastrację
27.11.2023 – gazetakrakowska.pl
Młodzi naukowcy Politechniki Krakowskiej mgr inż. Dagmara Słota, dr inż. Przemysław Zaręba oraz dr inż. Krzysztof Ostrowski zostali laureatami XIV edycji programu „LIDER” Narodowego Centrum Badań i Rozwoju. Wszyscy otrzymają granty w wysokości blisko 1,8 mln zł na realizację projektów badawczych o dużym wdrożeniowym potencjale.
04.12.2023 – radiokrakow.pl
Koncepcja zielonej chemii zrodziła się w 1991 roku. Termin ten znalazł się w programie Amerykańskiej Agencji Ochrony Środowiska. Oszacowano, że 43% produkowanych chemikaliów na świecie nie ma pełnych badań toksykologicznych, a o 7% brak danych w ogóle.
20.02.2024 – naukawpolsce.pl
O pracach nad nowymi lekami, które mają blokować receptor 5-HT5AR i jednocześnie wpływać na inne ważne procesy w komórkach nowotworowych, opowiedział PAP dr inż. Przemysław Zaręba z Politechniki Krakowskiej. Naukowiec jest jednym z laureatów programu LIDER NCBR.
20.02.2024 – pk.edu.pl
Dr inż. Przemysław Zaręba to jeden z trojga (także: mgr inż. Dagmara Słota, dr inż. Krzysztof Ostrowski) politechnicznych laureatów XIV edycji programu LIDER, realizowanego przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju. Naukowiec, pracujący w Katedrze Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowej Wydziału Inżynierii i Technologii Chemicznej PK, stoi na czele projektu pn. „Nowe ligandy receptora 5-HT5A zdolne do hamowania sygnalizacji szlaku PI3K/Akt/mTOR jako dualne podejście w leczeniu opornego na kastracje raka gruczołu krokowego”.
23.04.2024 – remedium.md
Rozmowa z dr. inż. Przemysławem Zarębą, adiunktem badawczo-dydaktycznym z Politechniki Krakowskiej, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej, laureatem XIV edycji programu LIDER.
Dane adresowe
dr inż. Przemysław Zaręba
kierownik projektu
Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej
Katedra Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowe
ul. Warszawska 24,
31-155 Kraków, Polska
nr tel.: + 48 12 628 27 07
e-mail: przemyslaw.zareba@pk.edu.pl
Projekt „Nowe ligandy receptora 5-HT5A zdolne do hamowania sygnalizacji szlaku PI3K/Akt/mTOR jako dualne podeście w leczeniu opornego na kastracje raka gruczołu krokowego” nr LIDER14/0035/2023, finansowany w ramach NCBR LIDER XIV.